Programma Tumori Primitivi e Secondari del Peritoneo-Carcinosi Peritoneale

Le forme primitive di tumore peritoneale (ovvero tumori che insorgono primitivamente nel peritoneo) risultano essere più rare rispetto alle secondarie (metastatiche, ovvero risultanti dalla disseminazione di altri tumori). Tra le più comuni forme di tumore peritoneale primitivo annoveriamo il mesotelioma peritoneale e il tumore primitivo del peritoneo.

La carcinosi peritoneale (disseminazione di cellule tumorali all’interno della cavità peritoneale) di origine colorettale, ovarica e gastrica sono le più comuni forme secondarie originanti da visceri intraperitoneali.

Un tempo considerata quale stadio terminale di malattia solo passibile di palliazione, attualmente la carcinosi peritoneale viene meglio identificata quale malattia loco-regionale suscettibile di terapie potenzialmente curative.

Multidisciplinarieta’

Il trattamento dei tumori peritoneali viene discusso nei vari Gruppi Interdisciplinari di Cura (GIC) sulla base della patologia primitiva (ad es. GIC ginecologico in caso di metastasi peritoneali da tumore ovarico, GIC Gastroenterico in caso di carcinosi di origine gastrointestinale). Nell’ambito dei GIC chirurghi, oncologi, gastroenterologi, radiologi, radioterapisti, medici nucleari, specialisti in terapia antalgica ed altre figure specializzate collaborano sinergicamente. L’eventuale ricovero è ad appannaggio del settore specialistico competente sulla base dell'iter terapeutico concordato (quindi chirurgia oncologica in caso di opportunità di intervento chirurgico).   

Diagnosi-trattamento

La sintomatologia spesso è tardiva e legata alla diffusione intraperitoneale di malattia: nella maggior parte dei casi si tratta di un quadro clinico ingravescente con presenza di ascite, incremento della circonferenza addominale, algie addominali diffuse, alterazioni dell’alvo e difficoltà respiratorie.

La comparsa di tali sintomi merita una valutazione specialistica per l’eventuale indicazione a ulteriori approfondimenti diagnostici e la presa in carico in caso di conferma diagnostica.

Trattamento chirurgico

Il successo nel trattamento della carcinosi peritoneale si basa su un’adeguata selezione del paziente, appropriate abilità tecnico-chirurgiche e di gestione postoperatoria, caratteristiche individuabili esclusivamente in un centro di riferimento nella terapia di questa particolare diffusione di patologia. 

Da circa 20 anni a questa parte l’evoluzione delle tecniche e la disponibilità di presidi terapeutici sempre più innovativi hanno consentito di trattare in maniera più efficace la carcinosi peritoneale. Tale approccio prevede la combinazione di chirurgia e chemioipertermia intraperitoneale (HIPEC), una procedura complessa che prevede due momenti: la rimozione chirurgica di tutti gli impianti tumorali attraverso la peritonectomia ed un successivo “lavaggio” della cavità addominale con farmaci chemioterapici ad alte concentrazioni per aggredire le cellule tumorali libere ^(1-3).

La citoriduzione chirurgica ha lo scopo di rimuovere tutti gli impianti tumorali peritoneali macroscopici: ciò deriva dal limitato potere di penetrazione dei farmaci chemioterapici attualmente in uso all’interno della neoplasia, dell’ordine di pochi millimetri⁽⁴⁾. Tale tecnica  consta di due procedure:

- exeresi del tumore primitivo e linfadenectomia loco-regionale;

- exeresi degli organi interessati dagli impianti secondari.

Quando un organo risulta interessato da carcinosi, di regola, si procede all’asportazione; pertanto, splenectomia, colecistectomia, resezione gastrica/gastrectomia, isteroannessiectomia, resezioni del piccolo intestino, resezioni coliche inclusa la resezione anteriore del retto, sono le forme di exeresi, variamente associate, che più spesso vengono eseguite.

La peritonectomia, procedura ormai standardizzata codificata per la prima volta da Sugarbaker,  prevede l’asportazione totale o parziale del peritoneo pelvico, laterale, centrale e diaframmatico ove interessato da malattia^(5-6). La peritonectomia è indicata quando vi sia la ragionevole possibilità di ottenere un campo operatorio libero da neoplasia macroscopicamente evidente, soprattutto se inserita in una strategia che preveda l’utilizzo della HIPEC dopo la fase di citoriduzione chirurgica. E’, infatti, dimostrato che interventi non radicali eseguiti da chirurghi non esperti, soprattutto se non seguiti da HIPEC, possono contribuire all’impianto di cellule neoplastiche nella sede dove il peritoneo è stato asportato, con conseguente recidiva di neoplasia in sedi profonde⁽⁷⁾.

Al termine della fase chirurgica si procede alla chemioterapia intraperitoneale. La procedura si svolge in 60 – 90 minuti ad una temperatura di circa 41-42°C con l’utilizzo di farmaci e dosaggi differenti in base al protocollo scelto. Data la presenza della barriera peritoneo-plasmatica, la somministrazione della chemioterapia intraperitoneale consente di ottenere  un aumento delle concentrazioni di farmaco che vanno da 20 a 1.000 volte i livelli plasmatici. Il trattamento intraperitoneale si basa, infatti, sulla caratteristica di alcuni farmaci di non superare il peritoneo. Le cellule neoplastiche libere in addome sono poco accessibili al farmaco infuso per via endovenosa; inoltre, il calore ha un effetto tossico maggiore sul tessuto neoplastico rispetto a quello sano, incrementato ulteriormente dall’anomala vascolarizzazione del tumore maligno. I meccanismi d’azione dell’ipertermia sono:

- aumentata penetrazione del chemioterapico nei tessuti;

- inibizione della sintesi dell’RNA;

- alterazione strutturale e funzionale del citoplasma del nucleo delle cellule tumorali, in conseguenza dell’attivazione lisosomiale, facilitata dalla glicolisi anaerobica relativamente più attiva nelle cellule neoplastiche.

Tutto questo è possibile anche grazie alla biologia del tumore; infatti, alcune neoplasie quali appunto quelle a partenza ovarica, appendicolare e peritoneale, hanno come caratteristica particolare, quella di rimanere a lungo confinati nella cavità addominale, senza dare metastasi a organi distanti.

L’HIPEC risulta, però, efficace solo se preceduta da una chirurgia aggressiva che abbia lasciato un residuo di malattia minimo o meglio nullo. È ormai provato, infatti, come una chirurgia eseguita da chirurghi non esperti influisca negativamente in modo significativo sulla prognosi.

Pseudomyxoma Peritonei

I risultati dipendono anche dal tipo di patologia: in passato lo Pseudomyxoma Peritonei (PMP), rara neoplasia a partenza dall’appendice, veniva trattato mediante iterati debulking con risultati insoddisfacenti; la maggior parte dei pazienti recidivava con la successiva necessità di eseguire interventi sempre impegnativi in considerazione delle aderenze e della distorsione dell'anatomia originale. Pazienti affetti da PMP sottoposti a debulking hanno riportato tassi di sopravvivenza a 5 anni del 6% circa associato ad un tasso di mortalità perioperatoria del 2.7%^(8-9). Come risultato del lavoro pionieristico di Sugarbaker, l’approccio combinato di citoriduzione chirurgica associata a HPEC è diventato il gold standard nel trattamento del PMP con sopravvivenze a 10 anni vicine all’80%.^(10-12)

Mesotelioma Peritoneale

Il mesotelioma peritoneale maligno diffuso (DMPM) è una rara forma di carcinosi peritoneale derivante da cellule del mesotelio; l’incidenza di tale neoplasia è in costante aumento, di pari passo con la forma pleurica, in conseguenza dell’esposizione all’asbesto. Il DMPM è un tumore complessivamente poco responsivo alla chemioterapia sistemica; l’impatto più significativo di tale trattamento risiede nella possibilità di consentire una maggiore citoriducibilità chirurgica secondaria nei pazienti non candidabili in prima battuta a citoriduzione e HIPEC.^(13,14)

Già nel 2006 la Consensus Conference dello PSOGI (Peritoneal Surface Oncology Group International) concludeva che il trattamento standard del mesotelioma peritoneale è rappresentato da citoriduzione chirurgica associata a HIPEC e chemioterapia sistemica.¹⁵ La letteratura mostra come si sia passati da una sopravvivenza globale di circa 12 mesi con la sola chemioterapia sistemica ad oltre 50 mesi con l’approccio combinato di citoriduzione + HIPEC + chemioterapia sistemica.^(16-17)

Carcinosi Peritoneale di origine Colorettale

Per quanto riguarda la carcinosi di origine colica, mediante i nuovi regimi terapeutici è possibile ottenere una sopravvivenza mediana di circa 24 mesi, a significare che la sola diffusione peritoneale di tale neoplasia rappresenta un’entità biologicamente distinta dalle altre modalità di metastatizzazione.⁽¹⁸⁾ Una recente metanalisi riporta una mediana di sopravvivenza di quasi 30 mesi associata ad intervallo libero da malattia di 13.1 mesi in pazienti selezionati trattati con citoriduzione e HIPEC⁽¹⁹⁾. Questi risultati hanno fatto sì che tale approccio combinato sia stato inserito nelle linee guida AIOM 2016 che recitano: “la chirurgia citoriduttiva e la chemioipertermia intraperitoneale attuati in centri esperti ad alto volume, possono essere impiegati in pazienti con carcinosi peritoneale isolata”⁽²⁰⁾.

Carcinosi Peritoneale di origine Ovarica

Il carcinoma ovarico epiteliale è la più letale tra le neoplasie ginecologiche, in quanto paucisintomatica all’esordio e diagnosticata nella maggior parte dei casi in stadio III/IV. Il trattamento del cancro ovarico avanzato si basa su due cardini fondamentali: la citoriduzione chirurgica ottimale associata alla chemioterapia sistemica. Le caratteristiche della diffusione di malattia, tanto in prima presentazione quanto nella recidiva, hanno consentito di considerare tale patologia e la carcinosi peritoneale ad esso associata, il terreno ideale per la somministrazione locoregionale di farmaci chemioterapici. La combinazione di citoriduzione associata a HIPEC è stata utilizzata per lungo tempo in pazienti affette da recidiva di malattia, ma come riportato in un recente studio, tale approccio permette di ottenere ottimi risultati anche in pazienti affette da malattia in prima presentazione⁽²¹⁾. Per ulteriori informazioni si rimanda al Programma Carcinoma Ovarico.

Trattamento Medico

Il trattamento della carcinosi peritoneale è, sempre più frequentemente, basato su un percorso multimodale che prevede l’utilizzo della chemioterapia sistemica quale terapia neoadiuvante od adiuvante ad interventi chirurgici citoriduttivi soprattutto se associati a trattamenti locoregionali. Lo sviluppo di farmaci sempre più efficaci contribuisce, infatti, sia a ridurre l’estensione di malattia (e dunque ad aumentare la probabilità di citoriduzione chirurgica ottimale) sia a prevenire l'insorgenza di malattia extraperitoneale.

Non vi sono tuttavia schemi standardizzati (numero di cicli, timing, farmaci) per le singole neoplasie causanti la carcinosi peritoneale; se ciò è vero per la chemioterapia neodiuvante, diventa pressoché impossibile stabilire criteri standard per l’esecuzione della terapia adiuvante (la scelta di farmaci, dosi, numero di cicli è estremamente eterogenea). Su questo scenario risulta indispensabile la presa in carico da parte di gruppi interdisciplinari di cura specifici per patologia al fine di intraprendere, insieme con il paziente, un percorso condiviso da tutte le figure di riferimento in campo oncologico. 

Terapia di supporto

I pazienti affetti da carcinosi peritoneale sono supportati lungo tutto il loro percorso diagnostico-terapeutico da specialisti in cure palliative, alimentazione e nutrizione e psico-oncologia.

Terapia sperimentale

E’ stata introdotta da qualche anno una nuova procedura denominata PIPAC (Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy) che prevede la somministrazione del farmaco in addome in forma di aerosol pressurizzato. Tale procedura incrementa la penetrazione del farmaco all’interno dei tessuti, ne potenzia la capacità tumoricida permettendo di utilizzare dosaggi ridotti. In questo caso il farmaco viene portato in addome attraverso un piccolo accesso chirurgico, con brevi tempi operatori e una breve degenza postoperatoria. Questa procedura, nata con intenti palliativi, si sta rivelando sempre più utile non solo in pazienti che per età, patologie associate o effetti collaterali non possono più essere sottoposti a chemioterapia, ma anche in associazione allo stesso trattamento sistemico^(22-26).

Ricerca Traslazionale

Lo Pseudomyxoma peritonei è una patologia caratterizzata da un’estrema eterogeneità genetica intratumorale e nel corso di eventuali recidive; a ciò si aggiunge con una difficile e tuttora controversa classificazione anatomopatologica con conseguente incertezza nei relativi trattamenti. Presso il nostro Istituto viene eseguita l’analisi del pattern genico di tale neoplasia al fine di studiarne la natura ed individuare possibili terapie personalizzate.

Staff

Chirurgia Oncologica: Dr. Michele De Simone, Dr. Marco Vaira

Bibliografia

 

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